Proces chemiczny syntezy adrenaliny rozpoczyna się od syntezy noradrenaliny, prekursora epinefryny. Prekursor, norepinefryna, jest następnie przetwarzany przy użyciu asymetrycznego uwodornienia i katalizatora 2R,4R w celu otrzymania optycznie czynnej zasady benzyloadrenaliny. Ostatni etap obejmuje eliminację 3′,4′-dihydroksyfenylowej grupy ochronnej poprzez uwodornienie z użyciem palladu i węgla drzewnego.
Zapraszamy do lektury artykułu, który jest owocem naszego partnerstwa z ventamed.pl
Noradrenalina jest prekursorem epinefryny
Noradrenalina pochodzi z dopaminy w jądrach pnia mózgu, które działają na inne obszary mózgu. Ten neuroprzekaźnik jest uwalniany do krwiobiegu przez rdzeń nadnerczy i oddziałuje na komórki docelowe. Konkretnie jest częścią współczulnego układu nerwowego.
Noradrenalina jest wytwarzana, gdy amygdala uruchamia podwzgórze, które wyzwala nadnercze do produkcji epinefryny. Substancja ta zwiększa ciśnienie krwi i sprzyja produkcji tlenku azotu. Ma również różne inne efekty na serce, naczynia krwionośne i poziom cukru we krwi. Syntetyczne formy epinefryny są wykorzystywane w wielu zastosowaniach medycznych.
Noradrenalina jest syntetyzowana w rdzeniu nadnerczy, który znajduje się w pobliżu nerek. Jest syntetyzowana przez specjalny enzym, N-metylotransferazę fenyloetanoloaminy (PNMT), który dodaje do NE grupę metylową. W efekcie do krwi perfundującej gruczoł uwalniana jest epinefryna.
Noradrenalina i epinefryna są blisko spokrewnione, ale istnieją pewne różnice między tymi dwoma hormonami. Noradrenalina jest syntetyzowana w mózgu z dopaminy i jako hormon jest uwalniana do krwi. Ponadto jest ona również wytwarzana w rdzeniu nadnerczy.
asymetryczne uwodornienie plus strącanie benzyloadrenaliny
Wynalazek dotyczy ulepszonego procesu otrzymywania adrenaliny na dużą skalę, obejmującego asymetryczne uwodornienie i zastosowanie chiralnego bidentatowego liganda fosforowego. Metoda ta wymaga długiego czasu reakcji, wynoszącego około dwóch do ośmiu godzin. Związek pośredni jest wysoce oczyszczony. Innym, prostym etapem reakcji jest tworzenie soli addycyjnych lub kwasów.
Asymetryczne uwodornienie związków aromatycznych jest prostą drogą syntetyczną i daje chiralne produkty o cyklicznych szkieletach, które występują w substancjach biologicznie czynnych i produktach naturalnych. Produkty redukcyjne są bardzo pożądane, a udane przykłady są ograniczone do aromatów zawierających podstawniki alkilowe lub arylowe. Metoda ta jest wciąż słabo zbadana, a badania koncentrują się na postępach w katalitycznym asymetrycznym uwodornieniu.
W jednej z najbardziej rozpowszechnionych reakcji asymetrycznego uwodornienia otrzymuje się siarczan benzyloadrenaliny o wyjątkowej czystości optycznej. Siarczan benzyloadrenaliny może być dalej oczyszczany przez dodanie katalizatora lub palladu na węgiel drzewny. Powstała mieszanina zawiera około sześciu gramów benzyloadrenaliny i jest produktem o wysokim stopniu oczyszczenia.
Ponadto, asymetryczne uwodornienie benzyloadrenaliny obejmuje również asymetryczne uwodornienie plus wytrącenie fenyloadrenaliny. Racemiczny 46 uwodorniono w 2-propanolu bez użycia zasady, otrzymując alkohol 1S,2S z około 85% ee.
Hydroksylaza tyrozynowa
Hydroksylaza tyrozynowa (TH) jest białkiem kodowanym przez pojedynczy gen u wszystkich gatunków ssaków. Występuje wszechobecnie w całym królestwie zwierząt, przy czym gen ludzki wykazuje 89% homologii sekwencji ze szczurem i bydłem, 74% homologii z przepiórką i 50% homologii z drosophilą. U ludzi gen ten wykazuje ekspresję czterech różnych izoform. Izoformy te mogą funkcjonować inaczej w różnych tkankach ssaków, co tłumaczy ich zróżnicowane wzorce ekspresji.
Poziom ekspresji TH mRNA w ludzkich pheochromocytomas był związany ze stężeniami katecholamin w guzach. Fosforylacja białka hydroksylazy tyrozynowej może również odgrywać rolę w pheochromocytomas, które zawierają wysoki poziom hydroksylazy tyrozynowej. Poziom ekspresji genu hydroksylazy tyrozynowej koreluje ze stężeniem katecholamin w rdzeniakach nadnerczy zawierających pheochromocytoma.
Aktywność TH jest regulowana transkrypcyjnie i translacyjnie. Ulega również regulacji potranslacyjnej, poprzez fosforylację przy resztach seryny/treoniny w N-końcowym ogonie enzymu. Oprócz regulacji aktywności TH, fosforylacja odgrywa ważną rolę w syntezie neuroprzekaźników dopaminy i noradrenaliny.
Enzym TH katalizuje biosyntezę katecholamin i jest odpowiedzialny za produkcję epinefryny, noradrenaliny i dopaminy. Jest silnie regulowany przez katecholaminy i jest podatny na hamowanie z ujemnym sprzężeniem zwrotnym. TH podlega również fosforylacji domeny regulatorowej, co powoduje osłabienie jej aktywności. Pełnowymiarowe ludzkie białko TH zostało oznaczone za pomocą krio-EM, ujawniając unikalną strukturę tetrameryczną z dimeryzowanymi domenami regulacyjnymi oddzielającymi 15 A od domeny katalitycznej.
benzyloadrenalina
Proces produkcji benzyloadrenaliny i adrenaliny jest taki sam zarówno w komórkach ludzkich, jak i zwierzęcych. Jedyną różnicą jest metoda syntezy. Metoda syntezy nazywana jest Enantioselektive Synthesis i wykorzystuje chiralny, bidentatowy ligand fosforowy. Proces syntezy trwa od dwóch do trzech dni i daje wydajność około 6 g/90%.
Pierwszym etapem syntezy jest asymetryczne uwodornienie 3-,4-dihydroksy-2-N-benzyloadrenaliny, w wyniku którego powstaje optycznie czynna baza benzyloadrenaliny. Ten półprodukt jest następnie uwodorniony za pomocą palladu na węglu drzewnym w celu usunięcia grupy ochronnej. Produktem końcowym jest asymetryczna sól benzyloadrenaliny o czystości optycznej 98% ee.
Benzyloadrenalina i proces syntezy adrenaliny są ze sobą ściśle powiązane. W organizmie adrenalina wykazuje szereg działań. Jej zastosowanie w medycynie jest szerokie i ma duże znaczenie komercyjne. Jest powszechnie stosowanym lekiem w leczeniu wstrząsu anafilaktycznego, a także środkiem wspomagającym działanie środków znieczulenia miejscowego. Wpływa również na poziom cukru we krwi.
Receptory alfa-adrenergiczne
Receptory dla hormonu adrenaliny stanowią grupę sprzężonych z białkiem G hormonów pośredniczących w działaniach współczulnego układu nerwowego. Receptory te są również celem wielu katecholamin, w tym epinefryny i noradrenaliny. Istnieją dwa rodzaje receptorów adrenergicznych, b1 i b2, i są one ukierunkowane przez wiele różnych leków.
Organizm wydziela adrenalinę, hormon, z nadnerczy. Hormon ten ma szerokie działanie w organizmie, m.in. zwiększa częstość akcji serca i oddychania, kieruje krew z przewodu pokarmowego i stymuluje produkcję glukozy w wątrobie. Ponieważ adrenalina jest uwalniana przez nadnercza, znajduje się w lekach. Proces syntezy adrenaliny i receptorów alfa-adrenergicznych w lekach jest ważny w leczeniu różnych chorób i schorzeń.
Co ciekawe, oba receptory adrenergiczne wykazują wiele podobieństw, w tym podobne właściwości biofizyczne. Istnieją jednak liczne dowody sugerujące, że receptory adrenergiczne i a-adrenergiczne są różnymi białkami. Co ciekawe, receptor a2-adrenergiczny występuje w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych.
Istnieją trzy rodzaje receptorów adrenergicznych. Receptory alfa są sprzężone z Gq, natomiast receptory beta są sprzężone z Gs. Natomiast receptory beta sprzęgają się z receptorami beta. W ten sposób receptory alfa-adrenergiczne wiążą się z hormonami alfa-adrenergicznymi, powodując skurcz mięśnia sercowego, rozkurcz mięśni gładkich i glikogenolizę.
pheochromocytoma
Zmiany genetyczne i zaburzenia w genach odpowiedzialnych za syntezę adrenaliny odpowiadają za około 35% przypadków pheochromocytoma. Zaburzenia te dziedziczone są w sposób autosomalny dominujący, co oznacza, że od każdego z rodziców przekazywana jest tylko jedna kopia zmienionego genu lub jest on nabywany w wyniku nowej mutacji. Ryzyko przekazania zmienionego genu wynosi około 50% w każdej ciąży, a choroba zwykle powoduje powrót ciśnienia krwi do normy po operacji.
Chirurgiczne usunięcie jest jedynym skutecznym sposobem leczenia guza chromochłonnego. Przedoperacyjne postępowanie farmakologiczne, w tym stosowanie alfa-blokerów, jest niezbędne do uzyskania pomyślnego wyniku. Leki te zmniejszają wrażliwość organizmu na skoki katecholamin i są podawane przez dwa do trzech tygodni przed operacją. Po poddaniu się terapii alfa-blokerami czasami dodaje się beta-blokery.
W około 58 procentach przypadków guzy znajdują się w nadnerczu, a w pozostałej jednej trzeciej zlokalizowane są w tkankach pozanadnerczowych. W rzadkich przypadkach guzy mają charakter pozabrzuszny. Guz został wycięty i ważył 124 Gm. Nie stwierdzono bezpośredniego ryzyka zgonu z powodu pheochromocytoma.
Stan ten może prowadzić do wysokiego ciśnienia krwi i może również powodować szybkie bicie serca. Niektóre osoby cierpiące na to schorzenie mogą również doświadczać nadmiernej potliwości lub rumieńców. Objawy mogą również obejmować bóle i zawroty głowy oraz gorączkę. W ciężkich przypadkach, nadmiar adrenaliny może prowadzić do niewydolności serca i może wymagać leków na ciśnienie krwi. Stan ten może również prowadzić do wysokiego poziomu lęku, który może wymagać leczenia.
Podobne tematy